Alterações bucais e cuidados orais no paciente transplantado de medula óssea

Medicina Oral e Odontologia

RESUMO

Os cuidados gerais relativos ao paciente submetido ao transplante de medula óssea (TMO) incluem avaliações odontológicas rotineiras, as quais devem estar inseridas em um contexto multiprofissional. A cavidade oral constitui um sítio propício a infecções com grande potencial de desenvolvimento de bacteremia, sendo que lesões infecciosas devem ser previamente tratadas e controladas pelo cirurgião-dentista. O objetivo desta revisão é discutir questões em destaque na literatura nacional e internacional referentes aos quadros inflamatórios e infecciosos orais de importância para o paciente transplantado de medula óssea, tanto os predisponentes a complicações durante o transplante, quanto os que ocorrem durante e após a terapia mielossupressora. Destaca-se na literatura a doença periodontal avançada, a qual constitui um quadro infeccioso crônico que deve ser evitado ou controlado durante o TMO, principalmente devido à presença de S. viridans. Os fatores de risco para mucosite oral (OM), doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) e xerostomia ainda não estão definidos, principalmente para OM e DECH. São citadas na literatura alternativas promissoras de tratamento para OM, tais como crioterapia, administração de fatores de crescimento e laserterapia. O risco aumentado de cárie é controverso e, dentre as lesões fúngicas e virais, destacam-se as infecções orais e de orofaringe por Candida e pela família de herpesvírus, de importância clínica considerável. Em pacientes pediátricos são relevantes as alterações craniofaciais e dentárias, decorrentes principalmente da radioterapia.

Introdução

O estado de saúde bucal do paciente submetido ao transplante de medula óssea (TMO) tem sido considerado nos últimos anos como um fator que interfere diretamente no grau de morbidade durante o tratamento.1,2 Os fatores de risco de origem na cavidade bucal com potencial de gerar complicações durante a terapia mieloablativa ainda não estão suficientemente esclarecidos.2 É sabido, contudo, que os efeitos da quimioterapia e radioterapia sobre a mucosa oral e os tecidos dentais podem causar intenso desconforto ao paciente, interferindo em seu estado sistêmico, principalmente nutricional, aumentando o risco de infecções.3

O objetivo desta revisão é discutir questões controversas ou em destaque na literatura nacional e internacional referentes aos quadros inflamatórios orais de importância para o paciente submetido ao TMO. Discutiremos os fatores predisponentes a complicações durante o transplante e os que ocorrem durante e após a terapia mielossupressora.

Lesões na cavidade oral com risco potencial de infecção no período pré-transplante

É consenso entre os órgãos internacionais de tratamento do câncer de que focos infecciosos na cavidade oral são fontes potenciais de infecções sistêmicas;4 dentre estes, destacam-se a doença periodontal avançada e a lesão periapical de natureza endodôntica.

Doença periodontal avançada

A doença periodontal (DP) é o resultado de um processo interativo entre o biofilme dental (placa bacteriana) e os tecidos periodontais. A instalação e a progressão da DP envolvem um conjunto de eventos imunopatológicos e inflamatórios, com a participação dos fatores modificadores locais, sistêmicos, ambientais e genéticos.

A doença periodontal avançada (DPA) é considerada uma infecção crônica que potencialmente pode provocar sepse grave durante períodos de neutropenia. A presença no sangue de patógenos originários da cavidade oral ou do sulco gengival tem sido correlacionada a sepse grave em pacientes submetidos ao TMO.5

Os fatores de risco relacionados à sepse grave e DPA incluem grande número de patógenos no sulco gengival e perda da integridade da mucosa e do tecido ósseo nessas condições, o que favorece a bacteremia, principalmente por S. sanguis, S. mitis, S. oralis, S. viridans, P. intermedia, F. nucleatum, Enterococos, Actinomices, Lactobacilos e Neisseria sp.6 Dentre esses microorganismos, o S. viridans apresenta uma incidência de 9% a 28,6%, com 17,5% dos pacientes em TMO sujeitos a bacteremia quando há administração profilática de ciprofloxacin associado ou não a ampicilina;7 a evolução para choque séptico, contudo, pode ser ocasional. Graber et al.7 encontraram uma alta incidência de S. viridans no sangue de 19 pacientes durante o período pós-transplante (entre os dias 0 e +6), os quais apresentavam condições bucais insatisfatórias (5 desses com perda significativa de suporte ósseo devido a DPA); um desses pacientes desenvolveu choque séptico.

Diante desse risco, é recomendável a extração dos dentes acometidos por DPA sete a dez dias antes do período de aplasia pós-condicionamento.7 São considerados fatores de risco bolsas periodontais maiores que 6 mm e as que envolvem as regiões de furca dental.1 Se for necessária a extração dentária durante o regime mieloablativo, é recomendável a transfusão de plaquetas quando houver contagem menor que 50.000/mm, para evitar sangramentos excessivos.8 Como medida preventiva, é obrigatória a remoção de cálculos supra e subgengivais e da placa bacteriana por intermédio da profilaxia dentária antes do início do tratamento mielossupressor.1

Lesão periapical de natureza endodôntica

A lesão periapical de natureza endodôntica consiste na perda óssea na região do periápice dental devido principalmente a processos inflamatórios de origem no tecido pulpar e que evoluem para abscessos, celulites ou lesões granulomatosas.10

Em pacientes com terapia mielossupressora são infrequentes as complicações agudas pulpares.9 Contudo, as lesões sintomáticas periapicais de natureza endodôntica constituem um potencial sítio de infecção e, portanto, devem ser tratadas antes do início da terapia mielossupressora.1 Na vigência de pulpite aguda com dor, a realização do tratamento endodôntico ou da extração dentária é recomendável, mas a avaliação do estado imunológico do paciente é fundamental para a determinação do momento oportuno para realização dos procedimentos necessários.1

As lesões periapicais assintomáticas frequentemente constituem achados radiográficos sem sinais clínicos ou sintomas. Em um dente tratado endodonticamente, quando existir lesão periapical e esta não provocar sintomatologia, a indicação terapêutica é a não intervenção antes do TMO e somente o acompanhamento.9 Peters et al.10 analisaram 23 pacientes submetidos ao TMO que exibiam lesão periapical assintomática, 14 deles sem receber intervenção periapical e 9 tratados com apicectomia, retratamento endodôntico ou extração sete dias antes do TMO. Os autores observaram que nenhum dos pacientes do estudo exibiram complicações orais, bacteremia associada a flora bucal ou diferenças na intensidade ou na permanência da febre.

O retratamento endodôntico muitas vezes depende de intervenções restauradoras maiores, como uma reabilitação protética parcial ou total, as quais devem ser realizadas após a completa recuperação do paciente.10

Alterações na cavidade oral decorrentes da terapia imunossupressora para TMO

Mucosite oral

A mucosite oral (OM) se caracteriza clinicamente por lesões eritematosas e ulcerativas que acometem o vermelhão dos lábios e a mucosa oral. Essa alteração foi descrita inicialmente por Sonis11 como um processo biológico complexo subdividido em quatro fases. Mais recentemente, Sonis et al.12 estabeleceram cinco diferentes fases que, apesar de descritas linearmente, acontecem de forma bastante rápida e simultaneamente: iniciação, super-regulação e geração de mensageiros, sinalização e amplificação, ulceração e reparação.

A incidência da OM está condicionada diretamente ao regime quimioterápico associado ou não a irradiação corpórea total (total body irradiation - TBI): 75% a 85% para pacientes com neoplasias malignas de origem hematológica submetidos a transplante de medula óssea.4,13 Surge na primeira semana de quimioterapia e regride espontaneamente após 21 dias; a OM induzida por radioterapia tem um pico na segunda semana e pode persistir por até sete semanas após o término da terapia.13

Nos pacientes submetidos ao TMO, a OM é considerada fator de alta morbidade, principalmente pela sintomatologia dolorosa e pelas dificuldades de mastigação e deglutição que acarreta.13,14,15

Os fatores de risco para a OM ainda são controversos na literatura. Considerando os fatores de risco em função da dose de quimioterápicos não por peso corpóreo, mas por área da superfície corpórea, Blijlevens et al.16 verificaram que o gênero feminino foi um preditor de mucosite significante; os mesmos autores não verificaram a mesma tendência ao relacionar a idade avançada como fator de risco, mas verificaram que fatores associados a senilidade, tais como estado nutricional e função renal, são determinantes na incidência da OM.16 Há indícios de que a redução da taxa microbiana na flora bucal pode reduzir a severidade das lesões, mas não sua incidência.17 A combinação de agentes quimioterápicos em altas doses (etoposide, melfalan, carmustine, citarabine etc.) é reconhecidamente um fator de risco.16

A prevenção e o tratamento da OM ainda são bastante controversos. Vários estudos têm demonstrado a eficácia da administração de fator de crescimento para queratinócitos-1 (Palifermin®), com indicação principalmente para pacientes submetidos a TMO.18 Há ainda recomendações para a utilização de crioterapia em pacientes com regime de condicionamento com altas doses de melfalan,2 e a aplicação de laser de baixa potência em institutos equipados com essa tecnologia.2,4 O uso do laser em baixa intensidade tem demonstrado resultados promissores na redução da severidade da OM, principalmente pelo seu efeito analgésico.14,19 Segundo a Multinational Association of Supportive Care in Cancer and the International Society for Oral Oncology, não é recomendável a utilização de antibióticos tipo lozenge, sulfacrato, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos e glutamina para prevenção ou cura da OM, uma vez que ainda não existem evidências de sua eficiência.2

Como cuidados básicos orais, além dos métodos preventivos cotidianos de manutenção da saúde oral, é recomendado uso de escova dental com cerdas macias e troca constante da mesma, com o intuito de se evitar bacteremia e contaminação das lesões ulceradas; além disso, o uso de fio dental deve ser incentivado. A aplicação de anestésicos tópicos para minimizar a dor decorrente da OM também é recomendada2. Bochechos com clorexedina não são indicados como agentes de prevenção da OM.1,2

Alterações nas glândulas salivares e xerostomia

Xerostomia é a sensação subjetiva de boca seca, a qual não é necessariamente relacionada a uma significante redução do fluxo salivar.20

A xerostomia é evidente quando a saliva torna-se viscosa, pegajosa e escassa em função da alteração de seus componentes. A modificação do fluxo e da composição salivar acarreta desconforto oral, dor e aumento do risco de cáries e de outras infecções, bem como dificuldades de fala e disfagia.20 A radioterapia tem um efeito mais prolongado sobre as glândulas salivares, aumentando a frequência de alterações degenerativas nas células parenquimatosas, com indução de apoptose e de necrose, bem como quadro de sialoadenite. Essas alterações teciduais geram um decréscimo do fluxo salivar, mudanças na composição eletrolítica e de imunoglobulinas da saliva, bem como alterações do pH salivar.21

Na terapia mieloablativa para TMO em adultos, observa-se que o fluxo salivar e os níveis de S. mutans na saliva diminuem depois do condicionamento citorredutivo pré-TMO e após a terapia antibiótica profilática pós-TMO.22 Estudos têm demonstrado uma redução paulatina do fluxo salivar des-de o período final do pré-condicionamento (D-6) até cerca do D+5 pós-TMO,23,24 havendo uma completa restituição do fluxo salivar entre dois e cinco meses pós-TMO.24 A persistência de xerostomia é frequente quando há associação de TBI24 e, em crianças, muitas vezes esse quadro é irreversível após o término do tratamento, o que predispõe o paciente à cárie e a outras infecções.25 Ainda nos pacientes pediátricos, observa-se a sensação subjetiva de xerostomia sem haver alteração significativa do fluxo salivar após o TMO, fato considerado um efeito colateral importante.25

As alterações nas glândulas salivares podem ser secundárias ao aparecimento de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), sendo observada redução do fluxo salivar no nível de 55%-90%, bem como alteração bioquímica da saliva.26 A hipótese para essa alteração de composição envolve a destruição do parênquima glandular pelos linfócitos T (CD8+ e CD4+), bem como a transudação dos componentes séricos para a cavidade oral em decorrência da destruição da mucosa oral.26 São observadas ainda nas glândulas salivares a infiltração de linfócitos T na região periductal e uma produção aberrante de citocinas, especialmente IL-2, IL-6, TNF-α e IGF.26A presença de infiltrado linfocitário pode persistir após o tratamento para DECH.

Como medida paliativa para a xerostomia é recomendada a utilização de bochechos, géis ou pastas fluoretados, bem como solução de clorexedina a 0,12% não alcoólica, para evitar a cárie rampante e a desmineralização dental.1,25 Autilização de estimulantes colinérgicos, como a pilocarpina, também é recomendada, a qual estimula o fluxo salivar e repõe os níveis de proteínas totais e de sódio na saliva de pacientes que desenvolveram DECH.27A estimulação salivar por intermédio de gomas de mascar e tabletes só é eficiente quando há integridade do parênquima glandular.20 Quando há notadamente hipofunção glandular por destruição de seu parênquima, podem ser utilizados substitutos dos componentes salivares (Glandosane®, Saliva Orthana®, Biotene® Oral Balance®, Salivan®, Bioxtra® etc) ou bochechos para lubrificação da mucosa, incluindo solução salina ou de bicarbonato de sódio.20

Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)

Estima-se que cerca de 30% a 80% dos pacientes com DECH pós-TMO exibam lesões na cavidade oral de sintomatologia significativa;28 a incidência de DECH oral na forma aguda é estimada em 35%-60% e, na forma crônica, em 72%-83%.29

As lesões orais indicativas de DECH exibem aspecto eritematoso e liquenóide e estão localizadas principalmente na mucosa jugal e labial e na língua.30 São constantemente acompanhadas de dor e podem ser confundidas com outras lesões auto-imunes, como eritema multiforme, pênfigo vulgar e líquen plano.28 As lesões ulceradas exibem bordas eritematosas e difusas, com superfície serofibrinosa,30 e podem dificultar a ingestão de alimentos. Relatos têm associado presença de mucoceles (coleções de muco e saliva na lâmina própria derivadas de ruptura do ducto salivar) a DECH crônica em adultos e crianças, sendo essa relação parcialmente explicada pela patogenia da DECH sobre o parênquima das glândulas salivares menores. Há ainda associação da DECH com o granuloma piogênico (lesão reativa granulomatosa caracterizada por proliferação vascular e fibro- blástica), cuja origem ainda é desconhecida, mas acredita-se que esteja relacionada à terapia com ciclosporina-A em função de seu efeito proliferativo sobre fibroblastos.31 Nesse caso, desenvolvem-se na língua lesões granulomatosas avermelhadas, ulcerativas e firmes, associadas a lesões reticulares esbranquiçadas. O diagnóstico de granuloma piogênico é confirmado por biópsia e exame anatomopatológico. Frequentemente, as lesões bucais são acompanhadas de infecções fúngicas ou virais, sendo mandatório o controle rigoroso dessas infecções por intermédio de citologia exfoliativa e cultura.

Histopatologicamente, nas lesões orais indicativas de DECH observam-se hiperqueratose, degeneração da camada basal do epitélio, infiltração linfocitária subepitelial, fibrose na lâmina própria e atrofia das glândulas salivares menores.32 Apesar da semelhança histológica para com o líquen plano, estudos imunoistoquímicos têm evidenciado populações celulares distintas entre a DECH crônica e o líquen plano oral.33

O exame bucal e a biópsia de lábio têm sido propostos como testes de screening importantes para diagnóstico da DECH após três meses do TMO, principalmente pelo seu alto valor preditivo (aproximadamente 100%),34 valor esse também confirmado em crianças.34 A biópsia de lábio visa verificar a presença de infiltrado linfocítico, fibrose intersticial e atrofia acinar nas glândulas salivares menores, bem como infiltrado linfocítico e degeneração da camada basal do epitélio da mucosa labial; achados histológicos desse tipo são mais frequentes nas glândulas salivares do que na mucosa labial em pacientes com DECH crônica.35

Apesar de não haver estudos específicos sobre a efetividade da terapia sistêmica sobre as lesões orais da DECH, sabe-se que uma grande porcentagem dos pacientes com envolvimento oral responde ao tratamento sistêmico e não necessita de terapia local;29 esta, quando instituída, visa a reparação de úlceras e o controle da dor e da sensibilidade.29 O tratamento das lesões orais da DECH envolve primeiramente cuidados de higiene oral, tais como escovação dentária, uso de fio dental e de enxaguatórios isotônicos, bem como controle da xerostomia.29 O tratamento tópico da mucosa é o mesmo para os casos agudos e crônicos de DECH29 e deve ser feito através da associação de corticosteróides tópicos, agentes antimicrobianos em veículo não-alcoólico e anestésicos tópicos; para controle da dor, analgésicos sistêmicos podem ser utilizados. Os agentes mais comumente utilizados são betametasona, dexametasona, clobetasol, beclometasona e triancinolona.29 Lesões orais mais resistentes têm sido tratadas com radiação ultravioleta associado ou não ao psoralen. Tacrolimus36 e laserterapia37 também têm sido aplicados nas lesões orais e demonstrado resultados satisfatórios. O acompanhamento estomatológico deve ser rigoroso e frequente, com controle de cárie e doença periodontal, bem como monitoração rigorosa da qualidade da higiene bucal.

Alterações dos tecidos dentais e alterações craniofaciais

As alterações dentais provocadas pelo regime mieloablativo são observadas no período pós-TMO, principalmente após seis meses do transplante.38 O desenvolvimento dentário em crianças submetidas a quimioterapia e a TBI para TMO pode ser comprometido de forma significativa. As alterações de desenvolvimento dentário são mais observadas em crianças com menos de 6 anos submetidas previamente a tratamento radioterápico intenso. São observados rizogênese alterada (raízes dentais curtas ou em forma de "V" ou ausência de formação radicular), fechamento apical precoce em 1º e 2º molar, hipoplasia de esmalte, amelogênese imperfeita, microdontia, alargamento da cavidade pulpar e agenesia de terceiro molar.39,40 A erupção dental parece não ser afetada pelo regime mieloablativo ou pelas alterações dentais.40 Microscopicamente, observa-se que as linhas incrementais no esmalte e na dentina são menos espaçadas, bem como os túbulos dentinários exibem morfologia irregular.41

Acredita-se que os danos maiores para a dentição sejam derivados da radiação intensa, que provocaria a morte de odontoblastos e ameloblastos, prejudicando a formação dental. Os danos oriundos da quimioterapia seletiva para células tumorais residem em efeito deletério sobre as células embrionárias dentárias nas fases de proliferação.41 Com relação às drogas imunossupressoras, acredita-se que seu efeito seja transitório e que os odontoblastos sejam as células mais afetadas.41 A doxorubicina, em concentrações subterapêuticas, provoca diminuição da taxa de proliferação de células fibroblásticas pulpares e gengivais, bem como diminuição do tecido mineralizado em cultura de células pulpares.42 A ciclofosfamida provoca alterações na dentinogênese em modelos experimentais, tais como aumento das linhas incrementais dentinárias, perda da homogeneidade da linha amelodentinária e reabsorções externas.43

As alterações dentais são influenciadas também pelas alterações de desenvolvimento craniofacial decorrente principalmente da radioterapia.41 A diminuição da secreção de hormônios de crescimento pela alteração do eixo hipotalâmico-pituitárico leva a disfunções de crescimento da face; ao mesmo tempo, a ausência de raízes dentais derivada de alterações na rizogênese prejudica o crescimento do terço inferior da face.41 A radioterapia antes dos 5 anos provoca redução no crescimento mandibular, sendo a mandíbula cinco vezes mais sensível à radioterapia do que a maxila.41

As alterações minerais dentárias, associadas à retração gengival pós-TMO, podem predispor ao aparecimento da hipersensibilidade dentinária; nesses casos está indicada a utilização de pastas dentais dessensibilizantes, bem como aplicação de gel fluoretado.38 Os procedimentos restauradores das alterações dentárias pós-TMO devem ser realizados somente quando houver quadro imunológico satisfatório e sem a presença de DECH.35 O tratamento ortodôntico para correção das alterações oclusais deve incluir aplicação de forças ortodônticas mais leves, para evitar reabsorções radiculares e delineamento de plano de tratamento menos demorado.44 É recomendável remoção do aparelho ortodôntico previamente ao tratamento quimio e radioterápico, bem como iniciar o tratamento ortodôntico somente dois anos após o TMO.45

Alteração da microbiota oral e cárie dentária

Alterações da população estreptocócica da cavidade oral durante radio e quimioterapia têm sido largamente investigadas na literatura. Há tendência de haver um descréscimo da população total de bactérias aeróbicas e anaeróbicas na cavidade oral em sete dias pós-TMO.46 A proporção entre S. sanguis e S. mitis também parece modificar, mantendo-se essa modificação mesmo após regime antibiótico intenso.46 Essas bactérias fazem parte do grupo S. viridans, responsável por 4% a 29% das septicemias observadas em pacientes em TMO.46,47 Os fatores de risco de bacteremia provocado por S. viridans incluem idade avançada, endoscopia, intubação, exodontias e resistência a penicilina.47

Diante das alterações de microbiota e dos componentes salivares citados anteriormente, a possibilidade de haver alto risco de cárie era considerada em pacientes no período pós-TMO. Contudo, trabalhos recentes têm demonstrado que não há aumento significativo da incidência de cárie em crianças no período pós-transplante.25,40

Os altos índices de bactérias cariogênicas podem ser controlados com géis fluoretados e com bochechos de clorexedine em solução aquosa.25,46A escovação com cerdas macias também é recomendada, assim como o uso de fio dental.45

Infecções fúngicas e virais

As infecções fúngicas orais têm sido observadas em 15% a 56% dos pacientes no TMO, sendo que 1/3 desses pacientes vão a óbito. As infecções mais comuns são por Candida, sendo a orofaringe um sítio propício para a sua colonização. Tem sido postulado que as candidíases sistêmicas em pacientes submetidos ao TMO são em sua maioria derivadas da orofaringe.48 Candida albicans é considerada a mais patogênica dentre todas as espécies de Candida e frequentemente está associada a candidíase oral com as mais variadas formas clínicas (pseudomembranosa, hiperplásica crônica, eritematosa e queilite angular).48 Muitas vezes é diagnosticada sua presença em cultura sem haver sinais clínicos de infecção.48 Os fatores de risco para a candidíase oral são OM, neutropenia grave e persistente, uso de antibiótico de amplo espectro e de esteróides, DECH e xerostomia.49 Os transplantes autólogos parecem oferecer menor risco de candidíase do que os alogênicos, e os maiores riscos de mortalidade pela infecção estão entre os pacientes que desenvolveram mucosite ulcerativa e foram submetidos a TBI.48

O diagnóstico precoce da candidíase oral muitas vezes é dificultado pela presença de outras lesões bucais, principalmente OM. Assim, a profilaxia sistêmica com fluconazol e anfotericina B ainda é bastante utilizada nos estados de neutropenia.48 Vale dizer que o fluconazol pode predispor ao aparecimento da C. glabrata ao final da terapia antifúngica, originária de sítios bucais.50 Quanto à aplicação tópica de nistatina, esta tem sido questionada, uma vez que bochechos somente com clorexidina parecem ser mais eficientes no controle da população fúngica oral do que a nistatina sozinha ou a combinação dos dois antimicrobianos.48

As infecções da família dos herpesvírus nos tecidos bucais são um achado rotineiro em pacientes submetidos a TMO, principalmente as lesões recrudescentes do herpesvírus humano do tipo q1 (HVH-1). Nos pacientes imunocomprometidos, essas lesões geralmente são mais dolorosas, extensas e de reparação mais demorada em comparação aos indivíduos saudáveis.51 O grau de mortalidade dos pacientes parece não estar diretamente ligado à presença dessas infecções virais na cavidade oral.52 Para o tratamento das lesões, pode ser feita aplicação tópica e/ou intravenosa de aciclovir.52 O herpesvírus humano do tipo 6 (HVH-6) também tem importância clínica, sendo fortemente relacionado à incidência de DECH em pacientes submetidos a TMO. Relatos têm demonstrado a presença do DNA desse vírus em saliva e nos tecidos da cavidade oral.53

O citomegalovírus (CMV), da família herpesvírus, pode manifestar-se também em cavidade oral. Após infecção primária, que geralmente acorre na infância ou adolescência, o vírus fica latente em glândulas salivares e pode ser reativado durante o período de imunossupressão.54 Em pacientes imunocomprometidos, a infecção por CMV está associada ao aumento da morbidade e mortalidade.54 As lesões orais por CMV não apresentam características clínicas específicas, com tendência à formação de úlceras irregulares e profundas e superfície recoberta por pseudomembrana.55 O diagnóstico pode ser obtido através de biópsia e análise imunoistoquímica específica para CMV. Ganciclovir é a droga de escolha para o tratamento das infecções por CMV;54 em casos de resistência a esta droga, derivadas principalmente de terapias preventivas para esse vírus, drogas que inibem a DNA polimerase do vírus (Foscarnet e Cidofovir) têm sido usadas.55

Conclusão

Observou-se, pela revisão de literatura, que a doença periodontal avançada constitui um fator de morbidade relevante para o paciente em TMO, devido principalmente ao risco de bacteremia por S. viridans. Como fatores complicadores da terapia antineoplásica destacam-se a OM e a DECH, cujo cuidado e prevenção devem ser orientados também por especialista na área odontológica. Destacam-se as terapias alternativas para OM, tais como crioterapia, administração de fatores de crescimento e laserterapia. A literatura também é enfática em destacar as alterações craniofaciais e dentárias em crianças submetidas a TMO, bem como em questionar aumento da cariogenicidade nesses pacientes. As infecções da orofaringe por Candida e herpesvírus são de importância clínica considerável e devem ter acompanhamento odontológico.

Diante dessas evidências, é de grande importância a participação do cirurgião-dentista nas equipes multidisciplinares de atendimento ao paciente onco-hematológico para que o diagnóstico precoce e tratamento adequado de complicações bucais sejam realizados.

By Ana C. LuizI; Fernanda P. EduardoI; Letícia M. BezinelliI; Luciana CorreaII

ICirurgiã-dentista do Hospital Israelita Albert Einstein - São Paulo-SP

IIProfessora da Disciplina de Patologia Geral, Faculdade de Odontologia, Universidade de São Paulo (USP) - São Paulo-SP

Referências Bibliográficas em Mais Informações:

A indicação terapêutica do câncer depende do estadiamento da doença

Estadiamento de uma neoplasia maligna

A necessidade de se classificar os casos de câncer em estádios baseia-se na constatação de que as taxas de sobrevida são diferentes quando a doença está restrita ao órgão de origem ou quando ela se estende a outros órgãos.

Estadiar um caso de neoplasia maligna significa avaliar o seu grau de disseminação. Para tal, há regras internacionalmente estabelecidas, as quais estão em constante aperfeiçoamento.

O estádio de um tumor reflete não apenas a taxa de crescimento e a extensão da doença, mas também o tipo de tumor e sua relação com o hospedeiro.

A classificação das neoplasias malignas em grupos obedece a diferentes variáveis: localização, tamanho ou volume do tumor, invasão direta e linfática, metástases à distância, diagnóstico histopatológico, produção de substâncias, manifestações sistêmicas, duração dos sinais e sintomas, sexo e idade do paciente, etc.

Diversos sistemas de estadiamento poderiam ser concebidos, tendo por base uma ou mais das variáveis mencionadas.

O sistema de estadiamento mais utilizado é o preconizado pela União Internacional Contra o Câncer (UICC), denominado Sistema TNM de Classificação dos Tumores Malignos. Este sistema baseia-se na extensão anatômica da doença, levando em conta as características do tumor primário (T), as características dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do órgão em que o tumor se localiza (N), e a presença ou ausência de metástases à distância (M). Estes parâmetros recebem graduações, geralmente de T0 a T4, de N0 a N3 e de M0 a M1, respectivamente.

Além das graduações numéricas, as categorias T e N podem ser subclassificadas em graduações alfabéticas (a, b, c). Tanto as graduações numéricas como as alfabéticas expressam o nível de evolução do tumor e dos linfonodos comprometidos.

O símbolo "X" é utilizado quando uma categoria não pode ser devidamente avaliada.

Quando as categorias T, N e M são agrupadas em combinações pré-estabelecidas, ficam distribuídas em estádios que, geralmente, variam de I a IV. Estes estádios podem ser subclassificados em A e B, para expressar o nível de evolução da doença.

Entretanto, existem sistemas de classificação que utilizam algarismos romanos sem que estes resultem da combinação de valores de T, N e M, como ocorre no estadiamento da doença de Hodgkin e dos linfomas malignos. Estes também são subclassificados em A e B, significando, respectivamente, ausência ou presença de manifestações sistêmicas.

Grupos que se dedicam ao estudo de tumores específicos costumam desenvolver sistemas próprios de estadiamento, mesmo que o tumor já possua regras de classificação pela UICC. Isto não significa que os sistemas sejam incompatíveis, mas sim que se complementam. É o caso, por exemplo, dos sistemas de estadiamento que expressam a classificação do tumor através de letras maiúsculas (A, B, C, D), tal como ocorre no estadiamento dos tumores de próstata, bexiga e intestino. Outro exemplo se verifica com o estadiamento dos tumores ovarianos (UICC e FIGO - Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia), atualmente compatibilizados.

O estadiamento pode ser clínico e patológico. O estadiamento clínico é estabelecido a partir dos dados do exame físico e dos exames complementares pertinentes ao caso. O estadiamento patológico baseia-se nos achados cirúrgicos e no exame anátomopatológico da peça operatória. É estabelecido após tratamento cirúrgico e determina a extensão da doença com maior precisão. O estadiamento patológico pode ou não coincidir com o estadiamento clínico e não é aplicável a todos os tumores.

Independentemente do tipo de sistema utilizado para a classificação anatômica do tumor, este deve ser classificado quanto ao grau de diferenciação histológica, que varia de Gx a G4. Por vezes a própria denominação patológica do tumor inclui a sua diferenciação - é o caso do adenocarcinoma gástrico classificado como "difuso de Lauren" (maldiferenciado) ou do "tipo intestinal de Lauren" (bem diferenciado).

Tendo em vista que um órgão pode apresentar vários tipos histológicos de tumor, é de se esperar que os sistemas de estadiamento variem com a classificação histopatológica do mesmo. Por exemplo, os sistemas de estadiamento do câncer gástrico da UICC e da SJCG só são aplicáveis ao adenocarcinoma de estômago.

O estadiamento implica que tumores com a mesma classificação histopatológica e extensão apresentam evolução clínica, resposta terapêutica e prognóstico semelhantes.

A determinação da extensão da doença e a identificação dos órgãos por ela envolvidos auxiliam nas seguintes etapas:

          a) obtenção de informações sobre o comportamento biológico do tumor;

b) seleção da terapêutica;

c) previsão das complicações;

d) obtenção de informações sobre o prognóstico do caso;

e) avaliação dos resultados do tratamento;

f) investigação em oncologia: pesquisa clínica, publicação de resultados e troca de informações.           

Os parâmetros de estadiamento devem incluir os fatores relacionados ao tumor e ao hospedeiro, quais sejam:

a) órgão e tecido de origem do tumor;

b) classificação histopatológica do tumor;

c) extensão do tumor primário: tamanho ou volume; invasão de tecidos adjacentes; comprometimento de nervos, vasos ou sistema linfático;

d) locais das metástases detectadas;

e) dosagem de marcadores tumorais;

f) estado funcional do paciente.  

O conhecimento do diagnóstico histopatológico do tumor não é pré-requisito para seu estadiamento. Em consulta de primeira vez, suspeitado o diagnóstico de neoplasia maligna, o médico deve, a partir do conhecimento da história natural do tumor, identificar queixas e buscar sinais que se associam ao mesmo, procurando assim avaliar a extensão da doença.

As evidências clínico-diagnósticas podem sugerir forte suspeita de neoplasia maligna, sendo a confirmação histopatológica obtida no decorrer da avaliação clínica, ou após a mesma. Às vezes, o estadiamento só pode ser estabelecido através de procedimentos cirúrgico-terapêuticos, como, por exemplo, nos casos de tumor de ovário, no qual é indicada cirurgia para ressecção do tumor e inventário da cavidade abdominal.

Enfim, o estadiamento de uma neoplasia maligna requer, por parte do médico, conhecimentos básicos sobre o comportamento biológico do tumor que se estadia e sobre o sistema de estadiamento adotado.

A indicação terapêutica do câncer depende do estadiamento da doença. Assim é que um estadiamento bem conduzido leva a condutas terapêuticas corretamente aplicadas.

Fonte:INCA/RJ

Estudos sobre Infecção em Mieloma Múltiplo

Infecção em Mieloma Múltiplo

RESUMO

Infecção é a principal causa de óbito em pacientes com mieloma múltiplo (MM). Na última década ocorreram mudanças substanciais no espectro de infecções em pacientes com MM, relacionadas com as mudanças no tratamento, ocorridas neste período. Embora as bactérias (particularmente encapsuladas e Gram-negativas) continuem a ser os principais agentes etiológicos, infecções fúngicas invasivas causadas por fungos filamentosos (Aspergillus sp. e Fusarium sp.) têm sido relatadas com frequência crescente. Enquanto o aumento na intensidade do tratamento do MM resultou em melhora na sobrevida, novos problemas infecciosos emergiram. Assim, uma abordagem prática às infecções em pacientes com MM deve incluir o reconhecimento dos patógenos prováveis, de acordo com vários fatores, como a história patológica pregressa, estado da doença de base, e tratamento atual e anterior para o MM. Estratégias específicas de diagnóstico, profilaxia e terapia empírica são direcionadas de acordo com esta abordagem.

ABSTRACT

Infection is the leading cause of death in patients with multiple myeloma. Over the past decade, significant chances have occurred in the spectrum of infections in patients with multiple myeloma, paralleling the changes in the treatment of the disease. Although bacteria (particularly encapsulated and Gram-negative organisms) remain the most frequent etiologic agents, invasive fungal infections caused by moulds (Aspergillus sp. and Fusarium sp.) have been increasingly reported. While the increase in the intensity of the treatment of multiple myeloma represents a major advance, with a positive impact on survival, new infectious problems have emerged. Therefore, a practical approach to infections in MM patients must include the recognition of the likely pathogens according to several factors, such as past medical history, status of the underlying disease, and past and current treatment for MM. Specific strategies of diagnosis, prophylaxis, and empiric and specific therapy are driven according to this approach.

Key words: Multiple myeloma; infection; management; guidelines.

Introdução

Na última década foi observado um progresso substancial no tratamento do mieloma múltiplo (MM), com redução na mortalidade. 1 Desde a introdução da combinação melfalano + prednisona há mais de quarenta anos atrás, várias estratégias têm sido incorporadas, incluindo o uso de doses altas de quimioterapia seguido de transplante de células progenitoras hematopoéticas (TCPH) autólogo, duplo transplante, transplante com regime de condicionamento com intensidade reduzida, e novas drogas, tais como talidomida, bortezomibe e lenalidomida.2 Estas estratégias têm impacto de forma diferente na imunidade, predispondo os pacientes a diferentes infecções oportunistas.

Infecção é considerada uma causa importante de morbidade e a principal causa de mortalidade em pacientes com MM. 3-5 A susceptibilidade aumentada a infecções é atribuída principalmente à imunodeficiência associada à doença de base, caracterizada por uma diminuição na produção de imunoglobulinas normais.6 Além disso, a susceptibilidade a infecções é atribuída à imunossupressão cumulativa dos diversos tratamentos recebidos ao longo do curso da doença. De fato, o MM se tornou, para muitos pacientes, uma doença crônica com múltiplas recaídas e terapias de indução e resgate, como resultado de tratamentos mais efetivos, incluindo doses altas de dexametasona, bortezomibe, lenalidomida a transplante autólogo e alogênico. Estas terapias levam a uma imunossupressão cumulativa, afetando vários componentes do sistema imune, com a consequente emergência de infecções causadas por patógenos que não eram descritos no MM uma década atrás, como citomegalovírus (CMV), 7 Varicella-zoster vírus (VZV), 8 Aspergillus spp. 9 e Fusarium spp.10

Riscos adicionais para infecção, que são próprios do MM incluem: idade avançada (idade mediana ao diagnóstico é de 65 anos), sobrecarga de ferro causada por múltiplas transfusões, 11,12 hiperglicemia induzida pela dexametasona, 13 insuficiência renal14, 15 e doença óssea. Esta última pode se manifestar por múltiplas fraturas, osteonecrose da mandíbula, 16 e necrose avascular da cabeça do fêmur associada ao uso crônico de corticosteróides, 17 e predispõe os pacientes a osteomielite e discite.18,19

Infecções após terapia de indução

Pacientes tratados com melfalano e prednisona apresentam maior risco de infecção nos primeiros dois meses após quimioterapia e, embora a infecção por encapsulados seja frequente, Staphylococcus aureus e bastonetes Gram-negativos são os patógenos mais isolados nos períodos iniciais de tratamento. 20 Os sítios mais comuns de infecção são o trato urinário (31%), respiratório (29%) e corrente sanguínea (12%).21

O uso de poliquimioterapia com altas doses de corticosteroides (VAD) passou a fazer parte da estratégia de tratamento de pacientes refratários a melfalano e prednisona22 e, mais recentemente, como parte da terapia sequencial que inclui TCPH. 23 Essa modalidade de tratamento resulta em depressão da imunidade mediada por linfócitos T (altas doses de corticosteroides) e neutropenia (quimioterapia) que, por consequência, aumentam risco de infecções bacterianas, virais e fúngicas. Em estudo avaliando 97 pacientes submetidos à quimioterapia com VAD, 14 11% apresentaram infecções fúngicas e virais leves e 33% desenvolveram infecções bacterianas. O único fator de risco para infecção bacteriana foi insuficiência renal.

Dexametasona isoladamente ou em combinação com talidomida (DT) são atualmente os dois regimes mais frequentemente utilizados na terapia de indução de pacientes elegíveis para TCPH. 1 Outros regimes que têm sido utilizados particularmente nos Estados Unidos são bortezomibe isoladamente, ou em combinação com dexametasona (VD), ou com dexametasona e talidomida (VDT), e lenalidomida e dexametasona.1 Dexametasona (127 pacientes) foi comparada com melfalano + prednisona (MP - 122 pacientes), melfalano + dexametasona (MD - 118 pacientes) e interferon + dexametasona (ID - 121 pacientes) em um estudo randomizado em pacientes idosos com MM. Infecções piogênicas graves (principalmente pneumonia e septicemia) foram mais frequentes no grupo MD (19%), comparado a 10% com MP, 11% com dexametasona, e 9% com ID (p=0,01). 24

Talidomida não é mielotóxica, e o risco de infecção não aumenta necessariamente com seu uso. Em um estudo, pacientes com MM virgens de tratamento foram randomizados a receber dexametasona ou dexametasona + talidomida (102 pacientes em cada grupo). A frequência de infecção foi baixa nos dois grupos. 25 Em outro estudo, 129 pacientes > 60 anos com MM, foram randomizados a melfalano + prednisona + talidomida (MPT, e 126 receberam melfalano + prednisona (MP). A frequência de eventos adversos graus III e IV foi maior no grupo MPT, especialmente trombose venosa profunda, neuropatia periférica e infecção. A frequência de infecção (principalmente pneumonia) foi de 10% no grupo MPT e 2% no grupo MP (p=0,01).26

O uso de talidomida pode aumentar indiretamente o risco de infecção por causa de uma maior frequência de outras complicações associadas com seu uso, como trombose venosa profunda e neuropatia periférica. Além disso, a talidomida inibe o fator de necrose tumoral alfa, mas estimula a proliferação de linfócitos T com um aumento em interleucina-12,27 e o potencial efeito imunossupressivo da talidomida pode ser ilustrado por um relato de caso de infecção disseminada pelo Herpes simplex (HSV) e infecção por VZV em um paciente com MM que estava tomando talidomida como agente único, cinco anos depois de um TCPH autólogo. 28

Dados sobre infecção associada ao uso de bortezomibe como terapia de primeira linha são escassos. Bortezomibe está associado com prevalência baixa de neutropenia (grau III - 13%, grau IV - 3%). 29 Em um estudo, pacientes com idade > 65 anos receberam bortezomibe + melfalano + prednisona como terapia de primeira linha.30 Pelo menos um episódio de infecção foi observado em 75% dos pacientes (16% grau III-IV). Curiosamente, a frequência de herpes zoster foi de 13% nos primeiros 38 pacientes e reduziu para 7% depois da introdução de aciclovir na profilaxia. Uma alta taxa de herpes zoster foi também relatada em um estudo randomizado comparando bortezomibe com dexametasona como terapia de salvamento em pacientes com MM (Ver tópico “Infecções após terapias de resgate”.). 8

Dados preliminares do uso de lenalidomida sugerem que esta droga induz neutropenia frequentemente (grau III - 60%, grau IV - 16%). 31 Em um estudo fase II, lenalidomida e dexametasona foram dados a 34 pacientes com MM em primeira linha. Neutropenia grau III-IV foi observada em 12% dos pacientes, e infecção grau III-IV ocorreu em 3% dos pacientes.32

Infecções após TCPH

O TCPH passou a ser utilizado para contornar o aumento de toxicidade induzida por doses crescentes de melfalano utilizadas para controle do MM. O transplante é caracterizado por duas fases diferentes de risco para ocorrência de infecção, a fase de neutropenia e a fase pós-recuperação medular. A fase de neutropenia tem duração variável com regime de condicionamento. No TCPH autólogo, regimes que utilizam irradiação corporal total associada à melfalano 140 mg/m2 resultam em maior tempo de neutropenia, infecções graves (bacteremias e pneumonias) e maior mortalidade. 23,33 Não há diferença na frequência e no padrão de infecções desses pacientes quando comparados a outros pacientes neutropênicos.34,35 No período pós-transplante, os pacientes experimentam depressão da imunidade mediada por linfócitos T, o que favorece infecções virais, especialmente VZV.

O TCPH alogênico constitui uma opção para pacientes com MM, mas a mortalidade é muito alta, principalmente associado com infecções bacterianas e fúngicas.36 Já o TCPH não mieloablativo costuma apresentar baixas taxas de mortalidade 37 e com duração de neutropenia reduzida resulta em menor risco de bacteremia pós-transplante. Por outro lado, a frequência de CMV tardio (> 100 dias pós-TCPH) é maior, 38 assim como infecções por fungos filamentosos. 39

Infecções após consolidação e manutenção

O conceito de se fazer terapia de indução, consolidação com um ou dois TCPH e manutenção tem sido explorado no MM, com aparente prolongamento na sobrevida livre de evento e sobrevida global em comparações não randomizadas com grupos controle históricos. 2 Entretanto, como era de se esperar, a frequência de infecções aumenta. No regime Total Therapy I, a frequência de bacteremia ou pneumonia foi de 17% após VAD, 28% após ciclofosfamida em dose alta, 11% após EDAP (etoposide, dexametasona, citarabina e cisplatina), 25% após o primeiro TCPH, 31% após o segundo TCPH com condicionamento sem irradiação corporal total, e 40% após o segundo TCPH condicionado com irradiação corporal total. 23

Infecções após terapia de resgate

Com os diferentes regimes de resgate, a frequência de complicações infecciosas tende a ser maior por causa da presença de disfunção orgânica associada à doença avançada. O risco de infecção depende de vários fatores: extensão e intensidade de terapia prévia (incluindo dose e duração de uso de corticosteróides), controle do MM, potencial de toxicidade medular e de mucosite dos regimes de quimioterapia usados, e comorbidades. A comorbidade mais importante no MM é insuficiência renal. Após TCPH, pacientes com insuficiência renal podem ter maior risco de desenvolver pneumonia 15 e mucosite.40

O esquema VAD é frequentemente usado em terapia de resgate. Em um estudo randomizado, 103 pacientes receberam VAD ou VMBCP (vincristina, melfalano, BCNU, ciclofosfamida e prednisona). Quatro pacientes morreram de infecção, dois em cada grupo. 41 Em outro estudo, 34 pacientes com MM refratário receberam VAD. De nove episódios de infecção grave, apenas um ocorreu durante neutropenia. Os autores atribuíram a alta taxa de infecção às doses altas de dexametasona. 42

Bortezomibe tem sido usado em terapia de resgate. Em um estudo randomizado comparando bortezomibe e dexametasona, neutropenia grau III-IV foi observada em 14% dos pacientes que receberam bortezomibe. 8 Um achado inesperado foi a ocorrência de herpes zoster em 13% dos pacientes do grupo bortezomibe contra 2% nos pacientes que receberam dexametasona.

Embora as razões para esta associação não sejam claras, estes dados sugerem que esta droga possa aumentar o risco de infecção por VZV, bem como outras infecções associadas com defeitos na imunidade mediada por linfócitos T.

Mudanças no espectro de infecções em MM

Nos últimos anos tem havido uma significativa mudança no espectro de infecções em pacientes com MM, com um aumento na frequência de infecções fúngicas graves, como aspergilose e fusariose. 9 Embora especulativo, é possível que isto seja um reflexo do aumento na intensidade do tratamento, com estratégias de quimioterapia sequencial, duplo transplante e terapia de manutenção pós-transplante, tornando estes pacientes funcionalmente neutropênicos.

Em estudo recente de aspergilose invasiva após TCPH, pacientes com MM apresentaram risco alto de desenvolver aspergilose tardia (ocorrendo após D+30). 43 Esta observação é muito relevante, considerando que MM não era uma doença classicamente associada à aspergilose.44 Por outro lado, em um estudo epidemiológico em 15 centros europeus, foram diagnosticados oito casos de aspergilose invasiva entre 1984 e 1991, e 23 casos entre 1992 e 1996. Neutropenia estava presente em 51% dos pacientes, e 45% tinham recebido corticosteróides. 45

Pacientes com MM também estão em risco de desenvolver fusariose. Em um estudo em receptores de TCPH, pacientes com MM apresentaram risco 6,9 vezes maior de desenvolver fusariose.10 Como a aspergilose, casos de fusariose tardia têm sido observados nestes pacientes.46

Manejo das infecções em pacientes com mieloma múltiplo

O manejo de problemas infecciosos em pacientes com MM requer uma análise dos riscos de infecção baseado no tipo de tratamento prévio e atual a que o paciente foi submetido, além das co-morbidades. A seguir, serão apresentadas recomendações para o manejo de infecções. Cada recomendação é classificada em nível de evidência, conforme a Tabela 1.

Avaliação inicial do paciente

Consiste na coleta de dados que permitam estimar o risco de infecção de cada paciente. Dados de historia patológica pregressa de infecções que podem recorrer, como tuberculose, herpes simplex, herpes zoster e sinusite crônica, devem ser particularmente considerados. Deve-se avaliar também a presença de comorbidades que sabidamente elevam o risco de infecção, como insuficiência renal e sobrecarga de ferro.

Obter sorologia para HSV, VZV e CMV (BIII). Uma dosagem de Ig G também é útil, pois alguns regimes profiláticos podem ser sugeridos àqueles com níveis abaixo de 600 mg/dl (BI). Além disso, a dosagem inicial serve para comparações futuras (BIII).

Pacientes que irão receber tratamento com dexametasona devem ter uma contagem de linfócitos CD4, e profilaxias devem ser indicadas naqueles com valores < 50 células/mm³ (BIII).

Avaliação do risco e profilaxia em pacientes recebendo dexametasona

Como na maioria das situações não há estudos randomizados avaliando diferentes estratégias de manejo de infecções em pacientes com MM, as recomendações que se seguem são baseadas na observação de uma maior frequência de determinadas infecções em grupos de maior risco e, quando disponíveis, dados de estudos em outras populações de pacientes.

· Em pacientes com história de infecção recorrente por HSV ou VZV (especialmente aqueles com CD4 < 50 células/mm³) deve-se considerar profilaxia com aciclovir 400 mg 3x/d, ou valaciclovir 500 mg 3 x/d (BII). No entanto, os benefícios da profilaxia devem ser pesados com custos, toxicidade e risco de indução de resistência.

· Em pacientes com história prévia de tuberculose, ou naqueles com PPD forte reator, deve-se considerar o uso de profilaxia secundária com isoniazida 300 mg/d (BIII).

· Todos os pacientes devem receber profilaxia para Pneumocystis jiroveci (AI). A droga de escolha é sulfametoxazol-trimetoprim (SMX-TMP 800 mg-160 mg 2 x/dia 2x/semana), porém pacientes alérgicos a sulfa têm como alternativas dapsona (100 mg/dia) e pentamidina aerossolizada (150 mg a cada 15 dias ou 300 mg uma vez ao mês). No entanto, escapes da doença com regimes alternativos podem ocorrer. 47

· Candidíase mucosa é comum em pacientes em uso de corticosteróides em altas doses. Assim, os pacientes devem ser sempre avaliados para ocorrência de candidíase oral e/ou esofágica; se presentes, devem ser tratados com fluconazol 200 mg/d por 14 dias (AI). Uma alternativa é a utilização de fluconazol profilático (100 mg/dia) (BI), porém essa medida deve ser evitada devido ao risco de desenvolvimento de resistência.

· A profilaxia de infecções bacterianas pode ser realizada com uso de SMX-TMP diário (AI), já que este regime reduziu a frequência de infecções bacterianas nos dois primeiros meses após o diagnóstico de MM.48 Outra opção é o uso de uma quinolona respiratória (BIII). O uso de imunoglobulina IV (400 mg/kg) a cada 4 semanas reduz a frequência de infecções bacterianas (BI), mas como o custo é alto, sugere-se que sua utilização fique restrita a pacientes com infecções graves de repetição (CIII). 49 A vacinação contra Streptococcus pneumonia e Haemophylus influenzae é recomendada antes do início do tratamento (BII), mas enquanto a vacina contra H. influenzae é em geral adequada, a resposta à vacina contra pneumococo é muito ruim.50

Manejo da febre em pacientes recebendo dexametasona

A febre deve ser vista como infecção até que se prove o contrário. Os principais patógenos são bactérias encapsuladas, bastonetes Gram-negativos e S. aureus, e as vias aéreas, o trato urinário e a corrente sanguínea constituem os principais sítios de infecção. A avaliação inicial deve incluir um hemograma, hemoculturas e urinocultura, proteína C reativa quantitativa (PCR), além de métodos de imagem como radiografia de tórax e seios da face (tomografia computadorizada é uma alternativa). Caso todos os exames sejam negativos, causas não infecciosas de febre devem ser descartadas, como trombose venosa profunda (através de D-dímero e Doppler) e atividade de doença.

Enquanto se investiga uma etiologia para a febre, o paciente deve receber antibioticoterapia empírica, pelo risco de desenvolvimento de sepse grave (AIII). O regime de escolha varia com a frequência de pneumococo resistente a penicilina (no Brasil é raro) e pode ser cefuroxime, penicilina sintética associada a inibidor de betalactamase (amoxicilina/clavulanato, amoxicilina/sulbactam ou ampicilina/sulbactam), quinolonas respiratórias, ou macrolídeos (AII). Pacientes que se encontram hospitalizados, ou aqueles com mau estado geral ou neutropênicos devem ter seu esquema antimicrobiano ampliado com o uso de betalactâmicos (cefepima, piperacilina-tazobactam e carbapenemas) (BII). Uma opção para neutropenia febril é a utilização de quinolona, uma vez que a neutropenia costuma ser leve e de curta duração.51

Avaliação do risco e profilaxia em pacientes após TCPH

A avaliação nessa fase deve levar em conta a presença de fatores de risco em potencial para ocorrência de infecções como: época do TCPH (precoce ou tardio), status do MM (atividade de doença ou remissão), TCPH prévio, regime de condicionamento (melfalano ou combinado com irradiação corporal total), quantidade de células CD 34 infundidas (> ou < 5 x 106/kg), manipulação das células progenitoras in vitro, além da presença de comorbidades (insuficiência renal, sobrecarga de ferro, etc) (Tabela 2).

Os regimes de profilaxia adotados são os mesmos utilizados nos demais pacientes transplantados. Todos os pacientes devem receber SMX-TMP para profilaxia de Pneumocystis jiroveci (AI). Pacientes de alto risco soropositivos para CMV deverão realizar antigenemia duas a quatro vezes ao mês (BII) e tratamento preemptivo se necessário. Profilaxia contra HSV e VZV também são indicadas (BI), e se o paciente está recebendo tratamento intenso de consolidação ou em recaída deve-se considerar o uso de um agente antifúngico ativo contra fungos filamentosos (BII).

Outras medidas profiláticas que reduzem risco de infecções consistem em evitar desidratação em pacientes com insuficiência renal (AII), parar de fumar (BII), minimizar sobrecarga de ferro através do uso de eritropoietina ou quelante de ferro (BII), uso de bisfosfonato para evitar fraturas (AI), controle glicêmico em pacientes utilizando corticosteróides (AII), e prevenção de trombose venosa profunda.

Manejo da febre em pacientes após TCPH

As recomendações quanto ao manejo de febre na fase de neutropenia após o TCPH autólogo são as mesmas de qualquer outro TCPH e incluem o uso de antibiótico empírico e modificações no esquema de acordo com a evolução. Após a pega do enxerto, os pacientes apresentam depressão pronunciada da imunidade mediada por linfócitos T, predispondo à ocorrência de infecções virais. No MM a depressão da imunidade é aumentada quando se institui terapia de manutenção com regimes de poliquimioterapia ou dexametasona em doses altas. Neste contexto, deve-se ter atenção para a possibilidade de reativação de CMV, o que é pouco frequente em outras doenças. Em um estudo que avaliou causas de febre após TCPH autólogo, reativação de CMV ocorreu em 39% dos pacientes não neutropênicos, e o uso de antiviral resultou em resolução da febre em quase todos os pacientes. 7 Assim, a pesquisa de febre nesses doentes deve incluir antigenemia para CMV, além de hemocultura e urinocultura (AII).

Pacientes com diarreia por Clostridium difficile costumam apresentar febre além dos sintomas gastrintestinais.7,52 Assim, deve-se realizar pesquisa de toxinas A e B em pelo menos três amostras de fezes de pacientes com suspeita,53 e, caso positivo, instituir tratamento com metronidazol 500 mg 3x//d VO por duas a quatro semanas (AI) ou vancomicina 125 mg 4x/d VO.

Nos casos em que todos os exames sejam negativos, deve-se excluir febre por atividade de doença e trombose venosa profunda. O clínico pode ainda lançar mão de exames de imagem como tomografias computadorizadas (crânio, tórax e abdome) e tomografia de emissão de positron (PET scan). O PET scan pode ser útil no diagnóstico de sítios de infecção ocultos, não evidentes através de outros métodos.54 Na presença de imagens sugestivas ao PET scan, biópsias e culturas devem ser realizadas para confirmar infecção.

Manejo de infiltrados pulmonares em pacientes após TCPH

Infiltrados pulmonares podem ser causados por uma variedade de patógenos: vírus (vírus sincicial respiratório, CMV, influenza), bactérias (Gram-positivas, Gram-negativas, Legionella, Nocardia), fungos (Aspergillus e outros filamentosos), micobactérias e protozoários (Strongyloides stercoralis e Toxoplasma gondii). Além de agentes infecciosos, causas não infecciosas como síndrome da pega do enxerto,55 embolia pulmonar, congestão, e pneumonite induzida por quimioterapia podem justificar quadros pulmonares.

A investigação do paciente com quadro pulmonar deve conter avaliação da história clínica com data de início dos sintomas, contato com pessoas com quadros virais, viagens para locais endêmicos para determinado agente infeccioso, além de história pregressa de doenças latentes (tuberculose). Exames como hemograma, gasometria, PCR, antigenemia para CMV e Aspergillus (galactomanana) podem auxiliar no diagnóstico. Em pacientes com quadro pulmonar e radiografias de tórax com alterações discretas ou ausentes, uma tomografia de tórax deve ser realizada.

Infiltrados difusos podem ser causados por sobrecarga hídrica, que deve ser descartada antes da solicitação de outros exames (uso de diuréticos, quando indicado). Uma vez descartada, aspirado nasal para vírus respiratórios da comunidade, cultura ou pesquisa de antígenos virais faz parte da avaliação sequencial, assim como lavado broncoalveolar (LBA) com citologia, coloração com prata para P. jiroveci, coloração de Gram e culturas par vírus, fungos e bactérias. Nos casos em que todos os exames se mostram negativos, devem-se considerar causas não-infecciosas (lesão pulmonar por quimioterapia, síndrome da pega ou embolia pulmonar). Pacientes com suspeita de síndrome da pega ou toxicidade induzida por quimioterapia podem se beneficiar com uso de corticosteróides (BIII) (metilprednisolona 0,5 a 1,0 g/d x3 d).

Na maioria dos casos, terapia empírica com antimicrobianos está indicada. Pacientes com pneumonia comunitária sem hipóxia, o uso de antibiótico contra agentes mais comuns é o suficiente. Já naqueles com pneumonia nosocomial, aconselha-se usar antibióticos de espectro mais amplo. Na presença de hipóxia, deve-se associar ao esquema antibiótico SMX-TMP (cobertura de P. jiroveci) e ganciclovir (CMV) (BI).

Infiltrados localizados são na sua maioria causados por agentes bacterianos e, portanto, a abordagem inicial consiste em coleta de escarro para Gram e cultura, e início de antimicrobianos com ação contra bactérias encapsuladas (BII). Pacientes que evoluem com manutenção ou piora do quadro devem ser submetidos a LBA com citologia, coloração com prata para P. jiroveci, coloração de Gram e culturas par vírus, fungos e bactérias. Outros exames como galactomanana podem ser úteis em pacientes com lesões nodulares, já que aspergilose é uma possibilidade diagnóstica, especialmente se o paciente estiver no segundo TCPH, ou estiver recebendo corticosteróides por período longo. Se todos os exames forem negativos, a biópsia pulmonar está indicada.

Conclusões

As infecções constituem a principal causa de óbito em pacientes com MM. O risco maior ocorre nos primeiros meses de após o diagnóstico. Uma variedade de diferentes patógenos pode acometer esses pacientes, gerando sinais e sintomas muitas vezes inespecíficos, que dificultam seu diagnóstico. O clínico deve, então, realizar uma abordagem por risco de infecção, levando em conta tratamentos atuais e anteriores, assim como a imunossupressão cumulativa resultante de múltiplo cursos de quimioterapia.

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Ana Luiza Oliveira; Marcio Nucci Equipe Angelo Maiolino]

Serviço de Hematologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

Hospital Universitário Clementino Fraga Filho.