Avanços no tratamento do MM- Vania Hungria

Mieloma múltiplo – Avanços no tratamento

Artigo original: Vânia Tietsche de Moraes Hungria

* Professora Adjunta da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Diretora Técnica e Presidente do Conselho Científico do International Myeloma Foundation Latin America.

RESUMO

O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia de plasmócitos caracterizada pela destruição óssea, insuficiência renal, anemia e hipercalcemia. Tipicamente uma doença de idosos, permanece incurável, apesar dos avanços no seu tratamento. A terapia é indicada para pacientes que desenvolvam anemia significativa, hipercalcemia ou insuficiência renal, com ocorrência de lesões ósseas líticas e plasmocitomas extramedulares. A estratégia terapêutica é traçada considerando os sintomas do paciente, os achados físicos e laboratoriais. Esta revisão tem como objetivo abordar as principais terapias utilizadas para tratamento de mieloma múltiplo, suas complicações e as novas perspectivas existentes.

INTRODUÇÃO

O mieloma múltiplo é uma neoplasia de plasmócitos, caracterizada pela destruição óssea, insuficiência renal, anemia e hipercalcemia. Embora o mieloma permaneça incurável, avanços recentes em seu tratamento, incluindo o uso da talidomida e novas drogas como o bortezomibe e a lenalidomida, são promissores. O mieloma múltiplo corresponde a 1% de todas as doenças malignas e 10% das doenças malignas hematológicas, tendo uma incidência aproximada de 4 por 100.000. Ocorrem cerca de 14.500 casos novos por ano nos Estados Unidos da América do Norte. É caracteristicamente uma doença de indivíduos idosos, sendo a idade mediana de 65 anos, estando a maioria entre 60 e 75 anos. Menos de 3% apresentam idade abaixo de 40 anos. Há uma discreta preponderância do sexo masculino em relação ao feminino, variando de 1,1 a 1,5. A incidência é maior em indivíduos da raça negra, atingindo, em algumas regiões dos Estados Unidos, mais de duas vezes a incidência na raça branca. Ela também varia de país para país, sendo menor que 1/100.000 na China e cerca de 4/100.000 na maioria dos países industrializados.

DIAGNÓSTICO

Os sintomas mais comuns do mieloma múltiplo são fadiga, dor óssea e infecções recorrentes Os novos critérios diagnósticos requerem a presença de pelo menos 10% de plasmócitos na medula óssea (ou a biópsia de um tecido com plasmócitos monoclonais), proteína monoclonal no soro ou na urina e evidência de danos em órgãos, que compreendem a hipercalcemia, a insuficiência renal, a anemia ou as lesões ósseas (um conjunto de sinais chamado “CRAB”) Ocasionalmente, pacientes que não apresentam uma proteína monoclonal detectável, mas fora isso preenchem os critérios diagnósticos são considerados como tendo mieloma não secretor. No caso de mieloma oligossecretor e não secretor é útil monitorar a cadeia leve livre. O diagnóstico diferencial inclui gamopatia monoclonal de significado indeterminado, mieloma múltiplo “smoldering” (assintomático), amiloidose, plasmocitoma solitário, linfoma de baixo grau, leucemia linfóide crônica e carcinoma metastático. A sobrevida mediana após o diagnóstico é de aproximadamente três anos. Avanços recentes têm identificado novos marcadores prognósticos, como a deleção do cromossomo 13, a translocação t(4;14) ou t(4;16), e a densidade aumentada dos microvasos da medula óssea. Outros fatores prognósticos importantes são o aumento do índice de proliferação dos plasmócitos, níveis elevados de β2-microglobulina, baixos níveis de albumina, plasmoblastos na medula óssea e plasmócitos no sangue periférico.

TERAPIA

Para estabelecer a estratégia terapêutica é importante esclarecer que não são todos os pacientes que preencherem os critérios mínimos para diagnóstico que serão tratados. É preciso considerar os sintomas do paciente e os achados físicos e laboratoriais. Não há nenhuma evidência de que pacientes com diagnóstico de mieloma múltiplo assintomático (smoldering) tratados ao diagnóstico apresentem maior sobrevida quando comparados àqueles que receberam tratamento ao iniciarem os sintomas. O tempo mediano do diagnóstico à progressão para a doença sintomática é de dois a três anos. Dois estudos recentes sugerem que a talidomida possa retardar o tempo para a progressão Entretanto, já que alguns pacientes podem permanecer assintomáticos por vários anos, a terapia para o mieloma assintomático não é recomendada, dados os efeitos colaterais do tratamento. As indicações para terapia são o desenvolvimento de anemia significativa, hipercalcemia ou insuficiência renal, a ocorrência de lesões ósseas líticas e o achado de plasmocitomas extramedulares. Para iniciar o tratamento devemos identificar os pacientes elegíveis ao transplante autólogo de medula óssea e os não elegíveis.

TERAPIA DE INDUÇÃO PARA PACIENTES NÃO ELEGÍVEIS PARA O TRANSPLANTE

Os pacientes não elegíveis ao transplante devido à idade, má condição física ou comorbidades recebem a terapia padrão com agentes alquilantes. Além do esquema VAD, a dexametasona pode ser utilizada como monoterapia ou a talidomida associada à dexametasona podem também ser usadas como a terapia inicial para estes pacientes. O regime oral de melfalano mais prednisona é preferível neste quadro para minimizar os efeitos tóxicos, a não ser que haja necessidade de uma resposta rápida, como em pacientes com muitas lesões líticas com dores ou com declínio da função renal. Apesar das taxas de resposta serem muito melhores com qualquer um dos esquemas combinados mais agressivos do que com melfalano e prednisona, nenhum benefício à sobrevida global tem sido demonstrado. Um estudo randomizado de fase III foi coordenado pelo Eastern Cooperative Oncology Group, utilizando talidomida/ dexametasona (Tal/Dexa) ou dexametasona (Dexa) isoladamenteem 207 casos de MM recém-diagnosticados. A taxa de resposta a Tal/Dexa foi de 63% versus 41% no grupo Dexa (p= 0,0017). Quanto aos efeitos adversos graus 3 e 4 nos primeiros quatro meses do estudo, Tal/Dexa superou Dexa (45% versus 21%, p < 0,001)(16) . Recentemente, Palumbo e cols. (2006) divulgaram os resultados do estudo randomizado envolvendo 331 pacientes com MM recém-diagnosticados que receberam melfalano/prednisona/talidomida (MPT) ou melfalano/prednisona (MP). O esquema MPT atingiu taxas de resposta de 76% (15,5% de resposta completa) versus 47,6% do MP (2,4% de resposta completa). A sobrevida livre de eventos (SLE) em 2 anos com o MPT foi de 54% e do MP 27% (p=0,0006). Porém, a sobrevida global em 3 anos com o MPT foi de 80% e com o MP 64% (p = 0,19). A toxicidade graus 3 e 4 no grupo MPT foi significantemente maior do que no grupo tratado com MP (48% e 25%, respectivamente, p=0,0002). Os principais efeitos colaterais graves no grupo MPT foram: toxicidade hematológica (29 pacientes), tromboembolismo (13), infecções (12) e neuropatia periférica (10). Durante o estudo a introdução de heparina de baixo peso molecular reduziu o risco de tromboembolismo de 20% para 3% (p=0,005). Mateos e cols., em estudo fase I/II, avaliaram os resultados associando bortezomibe ao esquema MP para pacientes acima de 65 anos e demonstraram uma elevada taxa de resposta, com 89% de resposta global, sendo 43% com remissão completa, destes, 32% com imunofixação negativa e 11% positiva, podendo esta combinação ser uma boa alternativa para o tratamento de primeira linha destes pacientes.

TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS

Os pacientes elegíveis ao transplante autólogo são inicialmente tratados com esquema que não seja tóxico para as células-tronco hematopoéticas. É melhor evitar o uso de agentes alquilantes, pois podem prejudicar uma mobilização adequada das células-tronco. Muitos centros utilizavam a vincristina, a doxorrubicina e a dexametasona (VAD) por três a quatro meses como terapia de indução. De fato, o papel da doxorrubicina e da vincristina neste regime é limitado por que a dexametasona, por si só, contribui com a maior atividade. Uma alternativa para a indução é o regime oral de talidomida e dexametasona. Neste esquema, a talidomida (em dose de 200 mg por dia) é ministrada com a dexametasona (em dose de 40 mg por dia) nos dias 1 a 4, 9 a 12 e 17 a 20 (ciclos ímpares) e nos dias 1 a 4 (ciclos pares), cada ciclo de 28 dias. A taxa de resposta foi de 63% e nenhum problema importante foi encontrado na coleta ou enxerto das células-tronco nos pacientes após esta terapia de indução(21,22). A trombose venosa profunda ocorreu em 12% dos pacientes. Com o aumento das taxas de resposta demonstrado nos estudos atuais, que incluem drogas como a talidomida, lenalidomida e bortezomibe no esquema de indução, o esquema VAD está sendo abandonado. Embora não seja curativo, o transplante autólogo de células- tronco aumenta a probabilidade de uma resposta completa, prolonga a sobrevida livre de doença e a sobrevida global é um dos principais avanços na terapia para o mieloma A taxa de mortalidade é de 1% a 2% e, aproximadamente, 50% dos pacientes podem ser tratados em ambulatório. O fato de uma resposta completa ser alcançada ou não é um fator preditivo importante. O melfalano (200 mg/m2) é o esquema mais utilizado para o transplante autólogo de células-tronco e é superior ao regime mais antigo de melfalano (140 mg/m2) combinado com 8 Gy de irradiação de corpo inteiro. Os dados são limitados sobre a eficácia de transplante autólogo de células-tronco em pacientes acima de 65 anos de idade e naqueles com doença renal em fase terminal. Entretanto, o procedimento é viável nestes pacientes e pode ser utilizado, considerando possíveis riscos e benefícios. Nestes casos, talvez o ideal seja o uso de uma dose intermediária de melfalano (100 mg/m2). O papel do transplante autólogo de células-tronco em pacientes que estão respondendo à terapia de indução tem sido questionado. Em um estudo espanhol, os pacientes que estavam respondendo à terapia inicial apresentavam uma sobrevida livre de progressão semelhante, seja com transplante autólogo de células- tronco, seja com oito ciclos de quimioterapia adicionais, sugerindo que os pacientes que se beneficiam mais com o transplante autólogo de células-tronco são aqueles refratários à terapia de indução. Outros três estudos randomizados demonstraram que o transplante pode ser adiado com segurança e usado como terapia de resgate a qualquer hora na recidiva. Os pacientes com mieloma múltiplo podem ser submetidos a um segundo transplante autólogo de células-tronco após se recuperarem do primeiro (tandem ou duplo transplante). O duplo transplante foi desenvolvido por Barlogie e cols. para melhorar as taxas de resposta completa. Em um estudo randomizado francês, a sobrevida livre de eventos e a sobrevida global foram significantemente melhores entre os pacientes que receberam o duplo transplante do que entre aqueles que foram submetidos a um único transplante autólogo de células-tronco (p=0,01). Por outro lado, dados preliminares de três outros estudos randomizados não mostraram melhora na sobrevida global dos pacientes que receberam o duplo transplante. Com base nos resultados do estudo francês, é razoável considerar o duplo transplante para pacientes que não obtiveram pelo menos uma resposta parcial muito boa (definida como uma redução de 90% ou mais dos níveis de proteína monoclonal) com o primeiro transplante. Entretanto, enquanto esta situação não se define, pode ser vantajoso coletar células-tronco suficientes para permitir que um paciente se submeta a dois transplantes, reservando um segundo transplante autólogo de células-tronco para a recidiva. Um dos problemas do transplante autólogo é que as células-tronco hematopoéticas infundidas são inevitavelmente contaminadas com células tumorais. Tal contaminação pode ser reduzida com o uso da seleção de CD34 ou do purging in vitro das células-tronco coletadas. Entretanto, nenhum efeito na sobrevida global tem sido observado até hoje, refletindo o fato de que as células residuais resistentes às drogas na medula óssea são a principal causa da recorrência da doença.

TRANSPLANTE ALOGÊNICO

As vantagens do transplante alogênico são um enxerto que não está contaminado com células tumorais e um efeito de enxerto versus mieloma. Entretanto, somente 5% a 10% dos pacientes são candidatos ao transplante alogênico por causa da idade, disponibilidade de um irmão doador HLA compatível, além de função adequada dos órgãos. Além disso, a alta taxa de mortalidade relacionada ao tratamento tem tornado o transplante alogênico convencional inaceitável para a maioria dos pacientes com mieloma. Vários estudos recentes têm utilizado esquemas de condicionamento não mieloablativos (também chamados de transplantes “minialogênicos”). O maior benefício tem sido observado em pacientes com doença recém-diagnosticada que inicialmente são submetidos ao transplante autólogo de células- tronco para reduzir a carga tumoral e posteriormente, ao “minitransplante” (não mieloablativo) de células-tronco de um irmão doador HLA idêntico. A taxa de mortalidade relacionada ao tratamento é de 15% a 20% com esta estratégia. O risco de doença do enxerto versus hospedeiro aguda e crônica é alta, embora o aparecimento destes efeitos tóxicos ser necessário para o controle da doença. Os resultados do estudo francês indicaram que em pacientes com mieloma de alto risco (pacientes com deleção do cromossomo 13 e altos níveis de β2- microglobulina), a sobrevida global com esta abordagem não parece ser superior àquela do duplo transplante autólogo de células-tronco.

TERAPIA DE MANUTENÇÃO

Para tentar aumentar o tempo de duração da remissão e evitar a recidiva, há muitos estudos pesquisando várias drogas como tratamento de manutenção, dentre essas o interferon-alfa, a prednisona, a dexametasona e a talidomida. O benefício da terapia de manutenção ainda não está claro. Os estudos para avaliar a terapia de manutenção com interferon- alfa apresentam resultados conflitantes e os resultados da metanálise demonstraram somente uma modesta melhora na sobrevida global. Os resultados recentes não demonstraram nenhum benefício aparente do uso de interferon como terapia de manutenção. Berenson e cols. descreveram que a manutenção com a prednisona pode ser útil após a quimioterapia convencional. A sobrevida livre de progressão foi significantemente mais longa com 50 mg de prednisona oral em dias alternados (por um período de 14 meses) do que com 10 mg (por um período de 5 meses; p=0,003). A sobrevida global foi melhor com a utilização de uma dose mais alta de prednisona, comparada com a dose mais baixa (37 meses e 26 meses, respectivamente; p=0,05). Não está claro se estes resultados podem ser generalizados, uma vez que este estudo comparativo incluiu somente pacientes cujo mieloma respondia a corticosteróides e que não tinham sido previamente submetidos ao transplante autólogo de células-tronco. Os estudos com talidomida na manutenção estão em andamento. Os resultados do estudo francês (IFM 99-02) mostram um aumento da sobrevida livre de evento e sobrevida global com o tratamento de manutenção com talidomida e pamidronato, mas apenas para o subgrupo de pacientes que não obteve remissão completa ou uma remissão parcial muito boa.

TERAPIA PARA O MIELOMA MÚLTIPLO RECIDIVADO E REFRATÁRIO

Quase todos os pacientes com mieloma múltiplo têm um risco de recidiva. Se a recidiva ocorrer após seis meses do término da terapia convencional, o regime quimioterápico deverá ser reinstituído. Os pacientes que tiveram as células-tronco criopreservadas no início do curso da doença podem beneficiar-se do uso do transplante autólogo de células-tronco como terapia de resgate. Nos últimos anos grandes avanços foram conseguidos com a utilização da talidomida e o surgimento de novas drogas, como o bortezomibe.

Talidomida

Os achados de angiogênese aumentada no mieloma, acrescentados ao reconhecimento das propriedades antiangiogênicas da talidomida, levaram ao primeiro estudo clínico com esta droga para o tratamento do mieloma múltiplo na Universidade de Arkansas, EUA. Neste estudo, a taxa de resposta foi de 25% em pacientes com doença recidivada e refratária. Desde então, vários estudos têm confirmado a atividade da talidomida no mieloma recidivado, com taxas de resposta variando de 25% a 35%. As respostas têm uma duração mediana de aproximadamente 12 meses. A talidomida tem atividade limitada na doença extramedular. Dada a atividade da talidomida como um agente único, estudos subseqüentes pesquisaram seu uso em combinação com outros agentes ativos no tratamento do mieloma recidivado. As taxas de resposta quando a talidomida foi usada com corticosteróides, comparadas às taxas da talidomida como monoterapia, aumentaram para 50% e acima de 70% quando combinada a três drogas: talidomida, dexametasona e um agente alquilante (ciclofosfamida ou melfalano). A talidomida sozinha ou em combinação é agora considerada como terapia padrão para o mieloma recidivado e refratário.

Os efeitos colaterais mais comuns são sedação, fadiga, constipação e exantema e geralmente respondem à redução da dose. A neuropatia periférica ocorre com o uso prolongado e freqüentemente necessita a descontinuidade da terapia ou redução da dose. A incidência de trombose de veia profunda é de apenas 1% a 3% em pacientes que recebem a talidomida sozinha, mas aumenta para 10% a 15% nos pacientes que recebem a droga em combinação com a dexametasona e para aproximadamente 25% nos pacientes que recebem a droga em combinação com outros agentes quimioterápicos citotóxicos, especialmente a doxorrubicina. Outros efeitos adversos incluem edema, bradicardia, neutropenia, impotência e hipotiroidismo. A dose de talidomida geralmente utilizada é de 200 mg por dia, podendo ser aumentada para 400 mg ao dia, se tolerada. Há pacientes com resposta a doses mais baixas (50 a 100 mg).

Lenalidomida

Para superar os efeitos tóxicos não hematológicos da talidomida, incluindo a teratogenicidade, vários análogos ativos desta droga têm sido desenvolvidos. A lenalidomida é uma variante amino-substituída da talidomida que pertence à classe de análogos conhecidos como drogas imunomodulatórias. Sua atividade pré-clínica é mais potente e mais promissora do que a atividade da talidomida. A droga induz a apoptose e diminui a ligação das células de mieloma às células estromais na medula óssea, além de inibir a agiogênese. Nos estudos fase II da lenalidomida houve uma redução de pelo menos 50% nos níveis de proteína monoclonal em aproximadamente 30% dos pacientes com mieloma recidivado e a mielossupressão foi o principal efeito colateral que limitou a dose. Em estudo fase II multicêntrico, randomizado, a lenalidomida foi administrada na dose de 15 mg duas vezes ao dia ou 30 mg uma vez por dia, por um período de três semanas, seguido de intervalo de uma semana (ciclo de 28 dias). Em 24% de 83 pacientes que foram avaliados, houve uma redução de pelo menos 50% nos níveis de proteína monoclonal. Os efeitos adversos mais comuns foram a trombocitopenia grau 3 ou mais alto, que ocorreu em 18% dos pacientes, e a neutropenia grau 3, que ocorreu em 28% dos pacientes. A lenalidomida parece ser um agente promissor para o tratamento do mieloma múltiplo.

Bortezomibe

O bortezomibe (anteriormente conhecido como PS-341) foi o primeiro inibidor de proteassoma a entrar em estudos clínicos. Ele é um inibidor específico do proteassoma 26S, que é responsável pelo catabolismo protéico em todas as células eucarióticas. Normalmente, as proteínas celulares destinadas ao catabolismo são primeiramente ubiqüitinadas. As proteínas ubiqüitinadas são identificadas e degradadas na porção central do proteassoma, um caminho crítico para os eventos celulares normais acontecerem, incluindo o ciclo celular, transdução de sinal e regulação transcricional. A inibição deste caminho acarreta grandes desequilíbrios nos níveis de várias proteínas regulatórias, levando à parada do ciclo da célula e à apoptose. O efeito terapêutico da inibição do proteassoma induzido pelo bortezomibe no mieloma é provavelmente um resultado da citotoxicidade direta e dos efeitos no microambiente da medula óssea. Uma das conseqüências da inibição do proteassoma é o acúmulo de IκB, um inibidor do principal fator de transcrição NF-κB. A inibição do NF-κB leva a um decréscimo na expressão das moléculas de adesão e vários fatores de crescimento, de sobrevida e angiogênicos. Também diminuem os níveis das proteínas que inibem a apoptose, Bcl-2 e A1/Bfl-1, impulsionando a liberação do citocromo-c, a ativação da caspase-9 e a apoptose das células do mieloma. Entretanto, a inibição da NF-κB provavelmente não seja o único mecanismo observado com efeito antimieloma (Figura 1).

Figura 1 - Catabolismo protéico em uma célula eucariótica

Os efeitos adversos mais comuns do bortezomibe são os sintomas gastrointestinais, a citopenia, a fadiga e a neuropatia periférica. Uma diminuição das plaquetas abaixo de 50.000/mm3 ocorre em quase 30% dos pacientes. A neuropatia periférica, freqüentemente dolorosa, desenvolve-se em aproximadamente 30% dos pacientes. A dose inicial de bortezomibe recomendada é de 1,3 mg/ m2, administrado nos dias 1, 4, 8 e 11 de um ciclo de 21 dias As reduções para 1,0 mg/m2 ou, se necessário, para 0,7 mg/m2 podem ser necessárias, dependendo dos efeitos tóxicos. O primeiro estudo clínico em mieloma, fase I, para testar a eficácia do bortezomibe foi realizado por Orlowski e cols.. Em estudo fase II (SUMMIT) foram incluídos 202 pacientes recidivados e refratários e, estes, receberam, no máximo, oito ciclos de bortezomibe. Dos 193 pacientes que foram avaliados, 92% tinham recebido três ou mais das principais classes de agentes para o mieloma e, em 91%, a doença era refratária ao último tratamento. A taxa de resposta global (remissão completa + remissão parcial + resposta mínima) foi de 35%, sendo 10% de remissão completa e, destas, 6% com imunofixação negativa, com uma duração mediana de resposta de 12 meses. O tempo mediano para progressão foi de 7 meses e a sobrevida mediana foi de 16 meses. Em estudo randomizado fase III (APEX) foram incluídos 669 pacientes com mieloma múltiplo, recidivado e refratário, de 93 centros. A sobrevida livre de progressão da doença foi superior com o uso de bortezomibe (tempo mediano para progressão de 5,7 meses) comparado ao uso de dexametasona (tempo mediano para progressão de 3,6 meses, p<0,001). Embora estes resultados sejam animadores, uma proporção de pacientes não responde ao bortezomibe e a resistência adquirida já tem sido observada. Estes fatos, com comprovado sinergismo in vitro do bortezomibe com outras drogas, justificam a combinação da quimioterapia. Estudos piloto incluindo pacientes com mieloma recidivado, associando o bortezomibe ao melfalano ou doxorrubicina lipossomal ou ciclofosfamida e dexametasona, demonstraram taxas de resposta de 50% a 76%. A associação de bortezomibe e talidomida também tem sido testada. Em uma série de 56 pacientes com mieloma múltiplo refratário a taxa de resposta global foi de 70%, com 22% de resposta completa e próxima de resposta completa, sem aumentar a toxicidade com relação à neuropatia e à mielossupressão. Outra combinação de talidomida e bortezomibe, com adriamicina e dexametasona, também tem sido avaliada, com taxa de resposta completa e parcial de 55% e toxicidade aceitável. As respostas destas combinações são superiores àquelas obtidas com bortezomibe sozinho, confirmando o efeito sinérgico encontrado em estudos in vitro. O bortezomibe é altamente eficaz em plasmocitomas extramedulares. Outro achado interessante é o fato da resposta não ser influenciada por anormalidades citogenéticas, como foi demonstrado em alguns estudos.

TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES

• Bisfosfonatos: pertencem a uma classe de drogas que inibe a atividade osteoclástica, diminuindo a reabsorção óssea, reduzindo as complicações ósseas, além de corrigir com eficácia a hipercalcemia. Alguns estudos pré-clínicos têm demonstrado atividade antitumoral dos bisfosfonatos. O ácido zoledrônico, pamidronato e clodronato são os bisfosfonatos que têm sido utilizados em mieloma múltiplo.

• Eritropoetina: vários estudos demonstraram que a eritropoetina recombinante humana melhora ou normaliza a anemia associada ao mieloma na maioria dos pacientes. Deve ser considerada a sua utilização dentro do esquema terapêutico.

• Antibioticoterapia: devido à alta freqüência de infecções em pacientes com mieloma, o uso de antibióticos deve ser imediatamente instituído se houver suspeita de infecção ativa. O uso de antibióticos profiláticos é controverso.

• Plasmaférese: indicada em pacientes com síndrome de hiperviscosidade (sangramento oronasal, borramento visual ou insuficiência cardíaca).

PERSPECTIVAS FUTURAS

Os estudos randomizados deverão definir o papel dos novos agentes, do “minitransplante” e da terapia de manutenção. Há uma grande busca de agentes baseando-se nos avanços obtidos com o conhecimento da biologia do mieloma. Uma proposta é a de melhorar as taxas de resposta com tratamentos mais intensivos, com o objetivo de cura. Outra é explorar agentes convencionais e novos, tentando controlar o mieloma e convertê-lo em uma doença crônica indolente.